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中国药科大学联合阜外医院研究团队共同发表IF: 29.983高水平文章揭示心肌肥厚新药研究成果

分类：华盈视角
作者：小高
来源：达吉特公众号

【概要描述】病理性心肌肥厚可发展为心力衰竭，深入揭示病理性心肌肥厚的发生发展机制，发现可干预靶点，开发新的治疗策略，对于阻止心肌肥厚向心力衰竭等心血管恶性事件转变、延长心血管疾病患者寿命具有重要意义。

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中国药科大学联合阜外医院研究团队共同发表IF: 29.983高水平文章揭示心肌肥厚新药研究成果

【概要描述】病理性心肌肥厚可发展为心力衰竭，深入揭示病理性心肌肥厚的发生发展机制，发现可干预靶点，开发新的治疗策略，对于阻止心肌肥厚向心力衰竭等心血管恶性事件转变、延长心血管疾病患者寿命具有重要意义。

分类：华盈视角
作者：小高
来源：达吉特公众号
发布时间：2022-07-12 13:20
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病理性心肌肥厚可发展为心力衰竭，深入揭示病理性心肌肥厚的发生发展机制，发现可干预靶点，开发新的治疗策略，对于阻止心肌肥厚向心力衰竭等心血管恶性事件转变、延长心血管疾病患者寿命具有重要意义。

2021年6月，中国药科大学临床代谢组学中心齐炼文和张蕾课题组、天然药物活性组分与药效国家重点实验室李萍课题组、中国医学科学院阜外医院宋江平课题组等合作在European Heart Journal（IF=29.983）上发表了题为“Neuraminidase 1 Is a Driver of Experimental Cardiac Hypertrophy”的研究成果¹。

| 01 发现表型：神经氨酸酶NEU1诱导病理性心肌肥厚

基于神经氨酸酶NEU1在心血管疾病中的重要作用，研究人员推测NEU1在心肌细胞中过度表达可能会导致心肌肥厚。首先基于肥厚型心肌病患者（图1A）、大鼠（图1B）和小鼠（图1C）心肌肥厚动物模型，研究人员发现NEU1在肥厚心肌组织中过度活化，且NEU1在心肌细胞中的表达水平显著高于非心肌细胞（图1D）。通过构建心肌细胞特异性NEU1敲除和过表达小鼠，发现主动脉弓缩窄（TAC）和异丙肾上腺素（ISO）刺激模型下，心肌细胞特异性敲除NEU1显著抑制病理性心肌肥厚（图1E），过表达NEU1加重TAC诱导的病理性心肌肥厚（图1F），提示NEU1是心肌肥厚的关键启动因子。

图1 NEU1在肥厚心肌组织中过度活化并诱导病理性心肌肥厚

| 02 机制研究：NEU1直接结合GATA4激活相关基因转录

进一步的机制研究表明NEU1在压力过载的刺激下会发生核转移，表明其可能在核内发挥作用，如与转录因子结合。通过提取大鼠原代心肌细胞的核蛋白进行CO-IP+质谱鉴定NEU1的互作蛋白，发现其中包括12个转录因子，在这些转录因子中GATA4被报道与心肌损伤密切相关（图2A），因此作者聚焦在NEU1和GATA4的互作分析中。首先通过CO-IP（图2B）和SPR（Surface plasmon resonance）技术确定GATA4与NEU1可以直接互作（图2C），通过ChIP-qPCR证明NEU1可以影响GATA4的转录活性（图2D）。这些结果表明了在压力过载的刺激下NEU1会进入细胞核，入核后选择性结合GATA4，促进GATA4与心肌肥厚相关基因Nppa（ANP）、Nppb（BNP）启动子的结合，并激活它们的表达，进而诱导心肌肥厚（图2E）。

图2 NEU1直接结合GATA4并与Nppa、Nppb基因启动子结合激活基因转录

| 03 药物筛选：化合物C-09可通过靶向NEU1改善病理性心肌肥厚

研究人员进一步开展以NEU1为靶点的抑制剂筛选研究，利用计算机辅助药物设计策略从160万个化合物中筛选到16个最具潜力的化合物，并实验证实了化合物C-09和C-12与NEU1具有最强的亲和力（图3A）。通过分子对接（图3B）、生物膜干涉技术（bio-layer interferometry，BLI）（图3C）、NEU1酶活力检测（图3D），发现C-09而非C-12能够特异性与NEU1结合，抑制NEU1活性。细胞和动物实验发现C-09可通过靶向NEU1改善病理性心肌肥厚，而C-12效果相对较差。另外C-09与已知的NEU抑制剂扎那米韦（Zanamivir）和奥司他韦（Oseltamivir）有着相同的作用，都可以抑制NEU1的酶活，改善心脏功能（图3E、3F），这些研究结果证实了化合物C-09可通过靶向NEU1改善病理性心肌肥厚。

图3化合物C-09可通过靶向NEU1改善病理性心肌肥厚

该研究发现神经氨酸酶NEU1是心肌肥厚的关键启动因子和药物干预靶标，不但在病理性心肌肥厚的发病机制方面提出了新的认识，而且为寻找心肌肥厚、心衰的防治药物开辟了新方向。

| 总结与讨论

该研究作为药靶研究的经典文章之一，包含了我们发表高分文章的常见思路：

1、发现某个蛋白与疾病的进展密切相关

该案例以NEU1在肥厚心肌中高表达为切入点，通过临床样本、动物实验、细胞实验验证目标蛋白的异常表达。通过敲低、过表达实验证实目标蛋白的生物学功能，即敲低目标蛋白可改善对应疾病的病理特征。

2、发现目标蛋白的下游作用的分子机制

深入挖掘目标蛋白下游的具体作用机制才能够找到可行性靶点、开发针对性治疗方案。该案例发现NEU1与GATA4直接相互作用进而影响相关基因表达，诱导心肌肥厚。

3、开发针对目标蛋白作用机制的靶向药

案例通过利用计算机辅助药物设计策略从160万个化合物中筛选到目标分子C-09，能够靶向NEU1改善病理性心肌肥厚，此外，发现抗病毒药物扎那米韦和奥司他韦也能够抑制NEU1改善病理性心肌肥厚。

达吉特专注于药靶研究，可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案，助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。

达吉特针对于中药及小分子药物研究，建立了一套完整的技术服务体系：

1）中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定；

2）血清/组织药代动力学分析

3）小分子化合物生物素批量标记

4) 小分子靶点筛选：20K芯片，IP/Pull down+质谱

5）药物调控信号通路筛选：磷酸化抗体芯片，蛋白质组学

6）网络药理学与计算机分子对接

7）SPR表面等离子共振（分子动力学）

| 相关文献

[1] Chen Q Q, Ma G, Liu J F, et al. Neuraminidase 1 is a driver of experimental cardiac hypertrophy[J]. Eur Heart J. 2021,42(36):3770-3782.

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达吉特为上海welcome-球速体育医药科技有限公司旗下品牌，坐落于上海张江高科技园区腹地，是专业开展小分子药物和抗体大分子药物靶点发现与鉴定技术的开发与服务的高科技企业。

达吉特中药复方/小分子药理研究平台的核心团队成员由上海中医药大学、上海交通大学医学院等知名中医药和系统生物学研究团队中的博士和博士后组成。达吉特建立了从中药/复方活性成分鉴定、天然化合物提取到小分子靶点发现与活性验证“一体化”技术体系。不仅能够为中药的深入研究提供了有力支撑，也为小分子药物设计研发、经典药物创新应用等一系列小分子药物研究提供了可靠的技术保障。

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