颅内动脉瘤破裂出血后患者的死亡率和致残率极高，评估动脉瘤的不稳定（破裂和生长）风险有助于指导未破裂颅内动脉瘤（UIA）的决策制定。前面我们报道过复旦大学生物医学研究院刘晓慧团队在EMBO Molecular Medicine（IF=14.260）发表文章通过建立基于质谱的血清标志物筛选方法，揭示了用于预测颅内动脉瘤破裂的血清蛋白标志物。今天将为大家揭示近日的一篇基于代谢和细胞因子的血清标志物用于预测颅内动脉瘤破裂的文章。

2023年5月20日，首都医科大学附属北京天坛医院王硕团队、北京大学心血管研究所郑乐民团队和江南大学中心医院鲁晓杰团队在Science bulletin（IF=20.577）上发表了题为“The markers and risk stratification model of intracranial aneurysm instability in a large Chinese cohort”的研究论文，报道了中国人群颅内动脉瘤患者的代谢和细胞因子谱特征，建立了中国人群颅内动脉瘤不稳定风险的评估模型。

图1 研究设计

图2 颅内动脉瘤不稳定的代谢标志物筛选

|   2、建立UIA不稳定性生物标志物库

对推导队列中的31名稳定型UIA患者和31名不稳定患者的血清样本进行了非靶向代谢组学和细胞因子谱（Luminex芯片检测人血清48因子，华盈提供技术服务）筛选（图3A），发现6种代谢物（OA、AA、ALA、EPA、DHA和CAD）以及4种细胞因子（IL-1β、IL-1.ra、MCP-1和TNF-α）在稳定和不稳定UIA患者中显著失调，6种代谢物中3种与组织差异一致（图3B、C）。基于推导队列的758名UIA的患者进一步开展靶向代谢组学（Panel：OA、AA、ALA、EPA、DHA和CAD）和细胞因子检测（定制芯片Panel：IL-1β、IL-1ra、MCP-1和TNF-α）验证稳定和不稳定UIA之间3种代谢物和4种细胞因子，发现代谢物（OA、AA）和细胞因子（IL-1β、IL-1.ra、TNF-α）在稳定和不稳定UIA之间发生显著变化（图3D）。总之，OA、AA、IL-1β、IL-1.ra和TNF-α是评估UIA不稳定风险的可靠生物标志物。

图3 建立UIA不稳定生物标志物库

3、UIA不稳定性的风险分层模型构建及验证

除OA、AA、IL-1β、IL-1.ra和TNF-α，高血压、动脉瘤位置和大小、纵横比、SR、分叉结构和不规则形状方面，不稳定的UIA和不稳定的UIA之间也观察到显著差异。进一步单变和多变量Cox 回归分析、LASSO 回归分析均显示AA增加、OA减少、IL-1β增加和TNF-α增加，以及形状不规则、高SR是UIA不稳定的危险因素。结合上述四个生物标志物和两个放射学特征使用机器学习算法进一步建立风险分层模型，并选择表现最佳的模型（具有最高的AUC）作为不稳定性分类器（图4A）。在推导队列中，RF模型对不稳定UIA和稳定UIA的分类效果最好，优于Coxboost模型和SVM模型（图4B）。基于以上发现，RF模型被选为不稳定性分类器。为了验证不稳定分类器的性能，基于验证队列（492名UIA患者）进行了外部验证，不稳定性分类器将74个UIA 和418个UIA分别确定为高风险和低风险，分类的准确度为0.94（图4C），按不稳定性分类器分层的高风险组患者患UIA不稳定性的风险更高（图4D），不稳定分类器在评估UIA不稳定风险方面优于PHASES评分和ELAPSS评分（图4E）。

图4  UIA不稳定的风险分层模型构建及验证

常规的标志物研究策略是将血液中单一种类的分子用于疾病的诊断预后等方面，如血浆中存在的蛋白、代谢物、细胞因子、自身抗体、外泌体蛋白、外泌体核酸等。该研究以临床问题为切入点，寻找评估中国人群UIA的不稳定风险的标志物，确定目标以后，以代谢物和细胞因子为突破点，筛选并验证了中国人群颅内动脉瘤患者的代谢和细胞因子谱特征，建立了中国人群颅内动脉瘤不稳定风险的评估模型，有望指导UIA患者的治疗决策制定。

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