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STTT（IF=39.3）：中国医学科学院发现羟基马桑毒素诱导癫痫的直接作用靶点

分类：华盈视角
作者：小王
来源：达吉特公众号

【概要描述】南牡蒿活性成分抗肝癌作用靶点研究

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STTT（IF=39.3）：中国医学科学院发现羟基马桑毒素诱导癫痫的直接作用靶点

【概要描述】南牡蒿活性成分抗肝癌作用靶点研究

分类：华盈视角
作者：小王
来源：达吉特公众号
发布时间：2024-01-03 13:56
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药物毒性是药物研发面临的重要问题之一，科学技术的发展赋予毒理学研究更多先进的研究工具和手段，实现了从整体水平向细胞和分子水平的飞跃，各种组学技术的发展使得对毒性药物的直接作用靶点的检测更加方便。癫痫是一种反复性突然发作的脑功能短暂异常的复杂性神经系统疾病，其发病机制尚未完全阐明。因此，迫切需要揭示癫痫的发病机制和分子靶标。羟基马桑毒素（Tutin）是从植物马桑（Cofiaria Sinica Maxim）中分离得到一种致癫痫的有毒天然产物，常用于急性癫痫模型的建立，但其具体致病机制尚未完全阐明。

2023年3月，中国医学科学院药物研究所庾石山、张丹、屈晶研究员团队在Signal Transduct Target Ther（IF=39.3）发表题为“The toxic natural product tutin causes epileptic seizures in mice by activating calcineurin”的文章，揭示Tutin直接激活钙调磷酸酶（Calcineurin, CN）诱导小鼠癫痫发作的作用机制。

| 01、地西泮，MK-801和Martentoxin拮抗Tutin诱发的小鼠癫痫

研究首先验证了Tutin可以引起小鼠癫痫发作（图1A、B）。为了研究癫痫的潜在机制，选择不同机制的抗癫痫药物观察它们对Tutin的拮抗作用，发现Tutin诱导的癫痫可被地西泮（作用于GABA受体）、MK-801（作用于NMDA受体）和Martentoxin（作用于BK通道）拮抗（图1C和D），表明Tutin诱发小鼠癫痫的机制可能与NMDA受体、GABA受体和BK通道有关。

图1 Tutin的毒性作用验证

| 02、Tutin直接靶点的确认

为了确定Tutin的直接作用靶点，研究首先采用ABPP技术，构建含炔基的Tutin探针，结果发现该探针会影响Tutin的活性，故改用热蛋白质组分析（Thermal protein profiling, TPP）技术开展靶点的筛选，该技术无需小分子的修饰。结果发现四种蛋白质ppp3ca（CNA）、LANCL1、Aldh3b1、Hsdl2满足靶点要求，其中钙调神经磷酸酶催化亚基A (CNA) 被认为是潜在的癫痫分子，可以调节GABA和NMDA受体的活性。结合前面的发现GABA和NMDA受体可能参与了Tutin诱导的癫痫，所有数据都暗示CNA可能是Tutin的靶点（图2A）。进一步研究采用了CETSA（图2B）、MST（图2C）、分子对接（图2D）等技术进行了靶点的验证。

图2 Tutin的直接靶点筛选验证

| 03、Tutin通过直接靶点CNA发挥作用

最后体内外实验发现，Tutin在体外以剂量依赖的方式显著激活CN（图3A），体内敲除CNA基因降低Tutin诱导的癫痫发作（图3B）。给小鼠注射不同剂量Tutin (0，1.6，1.8，2.0，2.2 mg/kg)后, 分别于惊厥后2、12、24 h观察大鼠海马区和大脑皮层CN活性变化。结果表明，Tutin在体内以剂量依赖的方式增加CN活性(图3C和D)。

图3 Tutin通过直接靶点发挥作用

| 总结与讨论

这篇文章中，作者通过TPP技术和CETSA、MST、分子对接技术等验证手段发现了毒性天然产物羟基马桑毒素（Tutin）的直接作用靶点，并证明了毒性小分子通过靶点发挥作用。该论文充分揭示了羟基马桑毒素作用机制和靶点，不仅为阐明癫痫发病机制提供了新的思路，而且为开发新型治疗癫痫药物提供了新的潜在靶标。

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| 相关文献

Han QT, Yang WQ, Zang C, Zhou L, Zhang CJ, Bao X, Cai J, Li F, Shi Q, Wang XL, Qu J, Zhang D, Yu SS. The toxic natural product tutin causes epileptic seizures in mice by activating calcineurin. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):101.

上一个: 尿液及其胞外囊泡蛋白组学发现前列腺癌诊断的潜在标志物

下一个: STTT（IF=39.3）：昆植所发现南牡蒿中具有抗肝癌活性的新型成分

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