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天然海洋产物通过靶向DHHC3诱导PD-L1溶酶体降解增强抗肿瘤免疫

分类：华盈视角
作者：小王
来源：达吉特公众号

【概要描述】天然海洋产物增强抗肿瘤免疫的直接靶点研究

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天然海洋产物通过靶向DHHC3诱导PD-L1溶酶体降解增强抗肿瘤免疫

【概要描述】天然海洋产物增强抗肿瘤免疫的直接靶点研究

分类：华盈视角
作者：小王
来源：达吉特公众号
发布时间：2024-01-30 14:11
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PD-1/PD-L1阻断已经成为癌症免疫治疗的主要方式，使用小分子靶向PD-1/PD-L1轴是增强抗肿瘤免疫的重要方法之一。

2024年1月17日，来自上海中医药大学的研究者在期刊Cell Reports Medicine（IF=14.3）上发表了题为“Benzosceptrin C induces lysosomal degradation of PD-L1 and promotes antitumor immunity by targeting DHHC3”的研究论文，研究结果揭示了天然的海洋产物Benzosceptrin C的一种新的抗肿瘤机制，有望作为一种免疫检查点阻断(ICB)治疗策略来增强肿瘤免疫治疗的疗效。

| 01、BC通过抑制PD-L1增强T细胞抗肿瘤活性

首先通过筛选天然化合物寻找潜在的PD-L1抑制剂，最终筛到了一种天然的海洋产物小分子Benzosceptrin C（BC），BC能浓度依赖性抑制PD-L1表达（图1A和B）。免疫荧光实验证明BC通过降低 PD-L1 水平来降低癌细胞与 PD-1 结合的能力（图1C），此外，BC在体外能增强T细胞抗肿瘤作用（图1D），在体内BC能抑制肿瘤生长和PD-1表达（图E和F），但对T细胞缺陷的荷瘤裸鼠无效（图1G）。说明Benzosceptrin C在体内外通过抑制PD-L1增强T细胞抗肿瘤活性。

图1 BC通过抑制PD-L1增强T细胞抗肿瘤活性

| 02、BC促进溶酶体途径中的PD-L1降解

作者发现BC对PD-L1的mRNA表达没有明显影响（图2A），于是判断BC可能影响PD-L1降解途径，真核细胞中的蛋白质降解系统主要包括溶酶体和蛋白酶体依赖性降解途径。溶酶体途径抑制剂CQ和bafilomycin (Baf)均能逆转BC对PD-L1蛋白的抑制（图2B）。转录组测序结果表明BC处理组多个溶酶体相关基因上调（图2C）, 同样蛋白质分析发现KEGG富集到溶酶体途径最多（图2D）。说明BC通过溶酶体途径促进PD-L1降解。

图2 BC通过溶酶体途径促进PD-L1降解

| 03、BC的直接靶点

作者使用DARTS+MS 实验预测了 221 个潜在靶蛋白（图3A），分析排名靠前的基因发现棕榈酰转移酶可能是直接靶点，接着排除了位于细胞核内的DHHC（与PDL1缺乏空间重叠）后，筛选到10个潜在靶点（图3B），逐一敲低这些基因后发现敲低 DHHC3后会减少 PD-L1 蛋白表达（图3C）。co-IP结果显示肿瘤细胞中 PD-L1 和 DHHC3 之间存在相互作用（图3D）。接着使用MST（图3E），CETSA（图3F）和分子对接（图3G）的方法证实了BC与DHHC3的直接结合。并且一旦DHHC3上Thr176、Glu223和Cys156三个位点全部突变为丙氨酸，DHHC3和BC的结合就消失了（图3H）。

图3 BC直接结合DHHC3

| 04、BC与抗CTLA4联合治疗有效抑制肿瘤生长

临床上抗PD-1和抗CTLA4药物联合治疗比PD-1单药治疗有更高的疗效，于是作者在小鼠中联用BC与抗CTLA4抗体后发现联用能显著减小肿瘤体积，然而 BC和抗PD-L1之间不具有协同作用（图4A）。TILs中颗粒酶B（GzmB）的水平代表了细胞毒性T细胞的活性，髓源性抑制细胞（MDSC）和Tregs被认为是肿瘤微环境中两个主要的免疫抑制群体，可通过抑制T淋巴细胞免疫导致肿瘤免疫逃逸。流式细胞术分析显示，与单一治疗组相比，联合治疗组的GzmB显著增加 MDSC (CD11b+ Gr1+ ) 和 Treg (CD4+ CD25+ FOXP3+ ) 积累显著减少（图 6B-6D）。结果表明BC与抗 CTLA联合治疗能显著增强抗肿瘤免疫能力。

图4 BC与抗CTLA4联合治疗有效抑制肿瘤生长

| 总结与讨论

本研究发现一种天然海洋产物——Benzosceptrin C（BC）能降低PD-L1的表达，从而增强抗肿瘤免疫力。研究者采用多种方法如DARTS、CETSA、MST和分子对接等，识别出BC作用的靶蛋白为DHHC3。BC能够通过溶酶体途径使PD-L1降解从而降低其表达，从而增强T细胞的抗肿瘤效应。此外，BC与抗 CTLA联合治疗能显著增强抗肿瘤免疫能力，为癌症免疫治疗提供了一种新的策略。

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| 相关文献

He X, Ma W, Hu J, et al. Diverse structures and antihepatoma effect of sesquiterpenoid dimers from Artemisia eriopoda by AKT/STAT signaling pathway. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):64.

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