亚甲基丁二酸（Itaconate），别称衣康酸或2-亚甲基琥珀酸，是一种由巨噬细胞产生的三羧酸循环代谢产物，具有显著的免疫调节功能, 亚甲基丁二酸在多方面展现出抗炎、细胞内信号调控、抗菌和抗病毒等多效性特征。在抗炎机制中，它通过抑制琥珀酸脱氢酶减少线粒体活性氧的生成，有效减缓炎症反应。同时，在细胞内，亚甲基丁二酸通过thia-Michael加成反应修饰蛋白质的半胱氨酸残基，特别是对KEAP1蛋白的烷基化，激活Nrf2信号通路，缓解炎症反应。其抗菌特性体现在抑制细菌内部的异柠檬酸裂解酶，有效抑制细菌生长。此外，亚甲基丁二酸还显示出抗病毒潜力，能够抑制多种病毒的复制机制。作为巨噬细胞的代谢产物，它在免疫调节中扮演关键角色，维持机体免疫平衡。亚甲基丁二酸在开发新型治疗药物方面有巨大的潜力和前景。

本文整理一系列Itaconate的研究文章（按照时间顺序排序）揭示Itaconate在不同研发方向上的作用机制，以供参考。

2018年4月5日，国外研究者在nature上发表题为“Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1”的论文，他们发现Itaconate能够通过激活Nrf2通路来限制炎症反应，并且这种作用是通过直接修饰KEAP1蛋白的半胱氨酸残基实现的。研究使用了合成的Itaconate衍生物作为实验药物，并在小鼠和人类细胞中进行了测试。结果表明，Itaconate衍生物可以减少炎症相关细胞因子的产生并延长小鼠的生存时间。此外，研究还发现了Itaconate衍生物与Nrf2通路之间的负反馈调节机制，这有助于进一步理解炎症反应的调控机制。

2019年11月8日，中国药科大学孔令义团队在Nature Communication（IF=16.6）上发表题为“4-Octyl itaconate inhibits aerobic glycolysis by targeting GAPDH to exert anti-inflammatory effects”的研究论文，他们发现4-octyl itaconate (4-OI)，一种细胞可渗透的衣康酸酯衍生物，通过直接烷基化甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）的半胱氨酸残基22（Cys 22），降低其酶活性，从而抑制激活的巨噬细胞中的有氧糖酵解。这一过程减少了炎症细胞因子的产生，如白介素-1β（IL-1β）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），发挥抗炎效应。此外，4-OI通过影响GAPDH活性，调节了巨噬细胞的代谢途径，为治疗炎症性疾病提供了新的靶点。

2020年6月24日，北京大学王初团队在Journal of the American Chemical Society（IF=15）上发表题为“Chemoproteomic Profiling of Itaconation by Bioorthogonal Probes in Inflammatory Macrophages”的论文，利用ABPP的技术，设计炔基修饰的Itaconate（ITalk），在炎症巨噬细胞中钓取结合蛋白，揭示了衣康酸底物的广泛谱系，包括多种参与炎症反应和宿主防御的关键蛋白。研究人员从中筛选到RIPK3作为靶点蛋白，发现Itaconate与RIPK3的C360位点结合，激活RIPK3磷酸化，促进MLKL磷酸化，改善炎症。为理解Itaconate在调控免疫细胞功能中的作用提供了新的视角，并可能对研究炎症和细胞死亡的分子机制具有重要意义。

2020年9月1日，国外研究者在cell metabolism（IF=29）上发表题为“The Immunomodulatory Metabolite Itaconate Modifies NLRP3 and Inhibits Inflammasome Activation”的论文，Itaconate是Krebs循环产生的代谢物，在炎症性巨噬细胞中高度上调，并通过对靶蛋白的半胱氨酸修饰发挥免疫调节作用。研究表明，Itaconate修饰NLRP3并抑制炎症小体的激活。Itaconate衍生物4-辛基衣康酸（4-OI）也同样可以抑制NLRP3炎症小体的激活。此外，4-OI还抑制了NLRP3与NEK7之间的相互作用，以及对NLRP3上的C548进行的“二羧基丙基化”。他们的研究结果表明，Itaconate是NLRP3炎症小体的内源性代谢调节因子，并描述了一个可用于治疗NLRP3驱动疾病中炎症的过程。

2022年5月1日，国外研究者在cell metabolism（IF=29）上发表题为“Itaconate and itaconate derivatives target JAK1 to suppress alternative activation of macrophages”的论文，他们发现Itaconate及其衍生物能够抑制促炎性M1型巨噬细胞中的炎症反应。活化的M2型巨噬细胞可以摄取Itaconate。因此，研究人员研究了Itaconate及其衍生物4-辛基衣康酸（4-OI）对M2巨噬细胞激活的影响。研究表明，Itaconate和4-OI 通过抑制JAK1和STAT6的磷酸化来抑制M2极化，在炎症因子刺激下4-OI通过直接结合在JAK1的715、816、943和1130位半胱氨酸上，抑制JAK1激酶活性，从而抑制M2极化和代谢重塑，研究人员确定了Itaconate和4-OI为JAK1抑制剂，提出了在M2巨噬细胞驱动的疾病中抑制JAK1的新策略。

2022年5月7日复旦大学生物医学研究院叶丹团队在Nature Cell Biology发表题为“Itaconate inhibits TET DNA dioxygenases to dampen inflammatory responses”的论文。研究发现，Itaconate能够直接结合到TET家族DNA加氧酶的TET2，类似于α-酮戊二酸（α-KG），并抑制其催化活性。这种抑制作用导致LPS（脂多糖）诱导的炎症反应中的基因表达受到抑制，包括NF-κB和STAT信号通路调控的基因。在体内，Itaconate处理减少了5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）水平，减轻了LPS诱导的急性肺损伤，并在依赖TET2的方式下保护小鼠免受致命的内毒素血症。总体而言，该研究揭示了Itaconate作为一种免疫调节代谢物，通过选择性地抑制TET酶来减弱炎症反应，为炎症性疾病的治疗提供了新的视角。

Itaconate在调节炎症反应中的作用机制复杂多样，涉及转录调控、蛋白质修饰、代谢调控等多个层面，且在多种疾病状态下具有潜在的治疗应用价值。随着研究的深入，Itaconate的更多生物学功能和作用机制有望被进一步揭示。

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