慢性肾病 (CKD) 是一种逐渐丧失肾脏功能的疾病，可通过多种异质性疾病引起，已成为全球主要的健康问题。目前控制CKD的措施（如饮食和药物）还不足以防止 CKD 发展为终末期肾病 (ESRD)。因此，研究CKD 的病理生理机制并开发新的治疗策略以减缓甚至逆转 CKD 势在必行。肾纤维化是CKD最常见的病理特征，近期来自南京医科大学附属儿童医院张爱华/贾占军团队利用人肾脏活检标本，多种CKD动物模型和肾成纤维细胞，发现了Meis1/Ptprj信号（转录因子Meis1结合Ptprj启动子调控其表达）可以抑制成纤维细胞的增殖和激活，改善肾纤维化，从而延缓CKD的进展。最后，研究者通过药理学证明了Ptprj的激动剂可以减轻肾纤维化。这些发现为CKD患者提供了新的治疗策略。相关成果已在线发表于《Advanced Science》上，题名为“Meis1 Targets Protein Tyrosine Phosphatase Receptor J in Fibroblast to Retard Chronic Kidney Disease Progression”。

基于前期的研究结果，研究者推测Meis1可能作用于CKD。免疫组化分析CKD患者活检样本和动物模型的肾脏组织发现了Meis1高表达在疾病组织的间质（图1A）。免疫荧光分析发现了大部分Meis1可以和成纤维细胞marker FSP1共定位（图1B），并且scRNA-seq公共数据库中Meis1转录本也在激活的成纤维细胞中高表达，说明了Meis1在CKD组织的成纤维细胞中表达增加。研究者利用体外细胞实验也验证了促纤维化因子TGF-β1处理可以显著增加Meis1的表达。为了证明成纤维细胞中Meis1的作用，研究者构建了成纤维细胞特异性的Meis1 knock-in模型。结果发现了成纤维细胞中特异性过表达Meis1可以显著减缓CKD组织的纤维化程度（图1C-E）。

图1 Meis1高表达在CKD组织中

Meis1作为转录因子，研究者证明了其主要表达在组织的细胞核中。为了分析Meis1下游分子，研究者利用转录组学分析了过表达Meis1中显著上调的基因，通过验证发现了Ptprj是其潜在的靶点（图2A）。Luciferase和ChIP实验证明了Meis1可以直接结合Ptprj的启动子调控其转录（图2B-C）。为了验证Ptprj的作用，研究者首先证明了Ptprj在CKD组织中的表达显著增加（图2D）。Ptprj缺失的杂合体小鼠造模发现了其组织纤维化显著增加（图2E），并且下游的促纤维化靶点PDGFR-α的磷酸化水平也显著降低，说明了Meis1可以直接通过调控Ptprj促进其表达从而减弱病变组织的纤维化。

图2 Meis1通过调控调Ptprj减缓CKD纤维化

Ptprj作为激酶是潜在的热点药物靶点，研究者通过分子对接和体外细胞激酶活性实验发现了小分子GJ103可以显著抑制Ptprj对PDGFR的磷酸化（图3A-C）。表面等离子共振（SPR）（welcome-球速体育提供此研究中的SPR检测服务）验证了GJ103可以直接结合Ptprj（图3D）。功能实验证明了GJ103处理CKD动物模型可以显著减弱组织纤维化（图3E）。

图3 GJ103靶向Ptprj减缓CKD纤维化

在慢性肾脏病（CKD）的背景下，包括TGF-β1在内的多种促纤维化因子通过一系列病理机制发挥激活成纤维细胞、促进肾脏纤维化的作用。此外，这些因子还会以代偿方式激活Meis1/Ptprj通路以对抗成纤维细胞的过度增殖和活化。但内源性激活该通路不足以有效对抗肾脏纤维化的发生和进展。因此，通过外源性小分子主动上调或激活Meis1/Ptprj可显著抑制成纤维细胞的增殖和活化。

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Bai M, Xu S, Jiang M, Guo Y, Hu D, He J et al. Meis1 Targets Protein Tyrosine Phosphatase Receptor J in Fibroblast to Retard Chronic Kidney Disease Progression. Adv Sci (Weinh). 2024:e2309754.